STERİL
FARMASÖTİK İLAÇLARIN İMALATI
Kimya Yük. Müh. Nevzat YENİPAZAR
PRENSİP
Steril preparatların imalatında
mikrobiyolojik, partiküler ve pirojenik bulaşma risklerini en aza
indirebilmeyi amaçlayan özel gereklilikler mevcuttur. Bu
gerekliliklerin çoğu, konuyla ilgili personelin yeteneklerine, eğitimine
ve davranışlarına bağlıdır. Steril imalatta "kalite güvencesi"
özellikle büyük bir önem taşır ve bu imalat şekli dikkatle hazırlanmış
ve valide edilmiş üretim metodlarına ve prosedürlerine göre yürütülmek
zorundadır.
Genel Hususlar
1. Steril preparatların üretimi,
personel veya materyallerin hava kilitleri içinden geçerek girebildiği
özel alanlarda yürütülmelidir. Temiz alanlar, uygun temizlik
standartlarında muhafaza edilmeli ve uygun etkinlikle filtreden geçirilmiş
hava ile beslenmelidir.
2. Komponentlerin hazırlanmasına ilişkin
çeşitli işlemler, ürünün hazırlanması, dolum ve sterilizasyonu,
temiz alan içerisinde yer alan ve birbirinden ayrılmış alanlarda yürütülmelidir.
3. Steril ürünlerin üretilmesi için
kullanılan temiz alanlar, öngörülen hava özelliklerine göre A,B,C
ve D kalitesinde olmak üzere sınıflandırılmıştır. Havanın özellikleri
aşağıdaki tabloda verilmiştir.
STERİL ÜRÜNLERİN İMALATI İÇİN
HAVA SINIFLANDIRMA SİSTEMİ
|
1 m3 havada izin
verilen max. partikül sayısı
|
| Kalite
Sınıfı |
0.5
mikron veya üstü |
5
mikron veya üstü |
1 m3
havada izin verilen max. canlı organizma sayısı |
| A |
3500 |
Yok |
1* den az |
| B |
3500 |
Yok |
5* |
| C |
350.000 |
2000 |
100 |
| D |
3.500.000 |
20.000 |
500 |
Notlar:
- Laminer hava akımı sistemlerinde
dikey akımda 0.30 m/sn ve yatay akımda 0.45 m/sn'lik homojen bir hava
akış hızı sağlanmalıdır.
- B.C.D kalitesindeki ortam şartlarına
ulaşılabilmesi için, uygun HEPA filtreler ve iyi bir hava akış
modeli olan bir odada hava değişim sayısı genel olarak 20 değişim/saat'ten
fazla olmalıdır.
- (*) işaretli düşük değerler, ancak
fazla sayıda hava örneği alınması halinde güvenilir olur.
- İzin verilen maksimum partikül saısına
ilişkin değerler ABD 209 C Federal standardına yaklaşık olarak şu
şekilde tekabül eder:
Class 100 = A ve B sınıfı, Class
10.000= C sınıfı ve Class 100.000= D sınıfı
- Dolum esnasında ürünlerin
kendisinden kaynaklanan partiküller ve damlacıklar nedeniyle, dolum
yapılan noktada partikül standardına her zaman uygunluk sağlanmayabilir.
4. İşleme tabi tutulan ürün veya
materyallerin partiküler ve mikrobiyal bulaşma riskini en düşük düzeyde
tutmak amacına yönelik olarak, her imalat işlemi uygun bir hava
temizlik düzeyini gerektirir. 5. ve 6. maddelerde, değişik üretim işlemleri
için öngörülen minimum hava kaliteleri verilmiştir. Tabloda verilen
partikül ve mikrobiyolojik koşullar, ürünün çevre ile temas ettiği
her yerde, ürünün hemen etrafını çevreleyen ortamda sağlanması
gereken bir kriterdir. Bu koşullar, insanın bulunmadığı tüm arka
plan çevrede sağlanmalı ve kısa bir temizlik sonucu yeniden sağlanabilmelidir.
Mutlak bariyer teknolojisinin ve
otomasyon sistemlerinin, üretim sahalarına insan müdahalesini en aza
indirmek amacıyla kullanılması, üretilen ürünlerin sterilite güvencesi
açısından belirgin avantajlar sağlayabilir. Bu tür teknikler kullanıldığında,
bu ilave rehberlerin özellikle havanın kalitesine ve izlenmesine ilişkin
olan tavsiyeleri, "çalışma yeri" ve "çevre"
terimlerinin doğru olarak yorumlanması ile geçerlidir.
Burada imalat işlemleri iki kategoriye
ayrılır. Birincisi son kabında sterilize edilen preparatlar, ikincisi
bazı veya tüm üretim safhalarının aseptik olarak yürütülmek
zorunda olduğu ürünlerdir.
Son Kabında Sterilize Edilen Ürünler
5. Filtrasyon ve sterilizasyon için
uygun solüsyonların hazırlanması, düşük mikrobiyal ve partiküler
sayım değerlerine sahip çözelti elde etmek amacıyla, C
kalitesindeki ortamlarda yapılmalıdır. Kapalı kapların kullanılması
gibi bulaşmayı en aza indirmeyi amaçlayan ek önlemlerin alınması
halinde, D sınıfındaki ortamlarda da çözelti hazırlanmasına izin
verilebilir.
Büyük hacimli parenterallerin dolum işlemi,
laminar hava akımlı çalışma istasyonları altında ve C sınıfı
çevrede yapılmalıdır. Aynı koşullar küçük hacimli parenteraller
için de tavsiye edilmektedir.
Pomadlar, kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar,
son kaplarında sterilize edilmeden önce, C sınıfındaki ortamlarda
hazırlanmalı ve doldurulmalıdır.
Aseptik Preparatlar
6. Başlangıç maddeleri, imalat sırasında
steril olarak filtre edilecek ise, C sınıfı bir ortamda işlem görmelidirler;
Eğer steril filtrasyon söz konusu değilse, başlangıç maddeleri B sınıfı
bir çevre içerisine yerleştirilmiş olan A sınıfı bbir bölge içerisinde
işlem görmelidirler..
Çözeltiler, proses sırasında
filtreden geçirilerek sterilize edilecek ise, C sınıfı bir ortamda
hazırlanmalıdır. Eğer steril filtrasyon söz konusu değilse, çözeltilerin
hazırlanması, arka planı B sınıfı olan A sınıfı bir ortam içerisinde
yapılmalıdır.
Küçük ve büyük hacimli parenteral
preparatlar da dahil olmak üzere, aseptik olarak hazırlanan ürünlerin
dolum ve diğer işlemleri,arka planı B sınıfı olan, A sınıfı bir
ortamda yapılmalıdır.
Pomadlar, kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar,
çevre ile temas ediyor ve müteakiben filtreden geçirilmiyorsa, arka
planı B sınıfı olan, A sınıfındaki alanlarda hazırlanmalı ve
doldurulmalıdır.
Personel
7. Temiz alanlarda, gereken en az sayıda
personel bulunmalıdır; Bu husus özellikle aseptik işlemler sırasında
önemlidir. İncelemeler ve kontroller, mümkün olduğunca alan dışından
yürütülmelidir.
8. Temizlik ve bakımdan sorumlu personel
de dahil olmak üzere, bu tür sahalarda çalıştırılan tüm
personel, hijen ve mikrobiyolojinin temel hususları da dahil olmak üzere,
steril ürünlerin doğru ilamatına ilişkin disiplinler hakkında düzenli
eğitim almalıdır. İnşaat ve bakım gibi işler için, bu alanlara
girmeleri gereken ve bu tip bir eğitim almamış olan firma dışı
elemanlara nezaret edlmesine özel dikkat sarf edilmelidir.
9. Yürütülmekte olan imalat işlemlerinde
kullanılanların dışında, hayvansal doku materyallerinin ve
mikroorganizma kültürlerinin işlenmesinde çalışan elemanlar, kesin
ve açıkça belirlenmiş bulaşmayı yok etme (dekontaminasyon) prosedürlerine
uygun hareket ettiklerinden emin olmadıkça steril ürün alanlarına
girmemelidirler.
10. Personel hijeni ve temizliğinde yüksek
standartlar mutlaka gereklidir. Steril ürünlerin üretiminde rol alan
personele, bulaştırıcı sayısında ve tipinde anormal yayılmalara
yol açabilecek her türlü durumu rapor etmeleri gerektiği hususunda
talimat verilmelidir. Böyle durumlar için, periyodik sağlık kontrolü
yapılması öngörülür. Beklenmeyen ölçüde mikrobiyolojik tehlike
doğurabilecek personel hakkında alınacak önlemlere ait kararlar, bu
işle görevlendirilmiş ehliyetli bir kişi tarafından alınmalıdır.
11. Dış giysiler temiz alanlara
sokulmamalıdır. Kıyafet değişim odalarına giren personelin üzerinde,
fabrikanın standart koruyucu kıyafetleri bulunmalıdır. Kıyafet değişimi
ve yıkanma, yazılı prosedüre göre yapılmalıdır.
12. Kıyafetler ve kıyafet kalitesi,
proses ve çalışma alanlarına uygun olmalı ve ürünü bulaşmadan
koruyacak şekilde giyilmelidir.
13. Temiz alanlar dahilinde kol saati ve
mücevher takılmamalı ve partikül veren kozmetikler kullanılmamalıdır.
14. Kıyafetler, personelin çalıştığı
sahaların hava sınıfına uygun olmalıdır. Her hava sınıfı için
öngörülen kıyafet tanımları aşağıda verilmiştir:
D Sınıfı:
Saçlar ve gereğinde sakal örtülmelidir.
Genel bir koruyucu kıyafet ve uygun bir ayakkabı veya tozluk
giyilmelidir. Temiz alanın dışından gelebilecek her hangi bulaşmanın
engellenmesine yönelik uygun tedbirler alınmalıdır.
C Sınıfı:
Saçlar ve gereğinde sakal örtülmelidir.
yakası yüksek, bileklerden sıkışmış, tek parça veya iki parçalı
tulum ve uygun ayakkabı veya tozluk giyilmelidir. Kıyafetler hiçbir
şekilde ortama lif veya partikül yaymamalıdır.
B Sınıfı:
Saçları ve sakalları tamamen örten
bir başlık olmalıdır. Bu başlık elbisenin boyun kısmının içerisine
sıkıştırılmalıdır. Damlacıkların saçılmasını önlemek amacıyla
bir yüz maskesi giyilmelidir. Sterilize edilmiş pudralanmamış lastik
veya plastik eldiven ve ayrıca sterilize edilmiş veya dezenfekte
edilmiş özel tozluklar giyilmelidir. Pantolon paçaları özel
tozlukların içerisine, elbise bilekleri ise eldiven eçerisine sıkıştırılmış
olmalıdır. Koruyucu kıyafet lif veya partikül vermemeli ve vücudun
saçtığı partikülleri tutmalıdır.
15. B kalitesindeki alanlarda her çalışma
dönemi (periyod) için veya izleme sonuçlarıyla kanıtlanmış olması
koşuluyla, en azından günde bir kez, çalışan personele temiz,
sterilize edilmiş kıyafet verilmelidir.
Eldivenler işlem sırasında düzenli
olarak dezenfekte edilmeli, maske ve eldivenler en azından her çalışma
periyodunda değiştirilmelidir. Bazı hallerde, bir kere kullanımdan
sonra atılan kıyafetlerin kullanılması gerekebilir.
16. Temiz alan kıyafetleri, bulaşmaya
neden olacak partikülleri üzerinden toplamayacak ve bu partikülleri
daha sonra ortama vermeyecek şekilde yıkanmalı veya temizlenmelidir.
Bu tür kıyafetler için ayrı bir yıkama tesisi kullanılması tercih
edilir. Uygun olmayan temizlik veya sterilizasyon işlemleri ile kıyafetlerin
liflerinin zedelenmesi, kıyafetlerin partikül verme riskini arttırabilir.
Yıkama ve sterilizasyon işlemleri yazılı prosedürlere göre yapılmalıdır.
Tesisler
17. Temiz alanlarda tüm yüzeyler,
partikül veya mikroorganizmaların birikmesini veya çevreye saçılmasını
en aza indirmek ve temizleme ajanları ve dezenfektanların kullanıldığı
yerlerde tekrarlanan uygulamalarına imkan vermek için, düzgün, geçirgen
ve çatlak olmayan şekilde olmalıdır.
18. Toz birikmesini azaltmak ve temizliği
kolaylaştırmak için temizlenemeyecek özellikte girintiler bulunmamalıdır.
Ekipman, kaplar, raflar ve raf gibi düz çıkıntılar en az düzeyde
olmalıdır. Kapılar dikkatle tasarlanmış olmalı ve temizlenemez
girintilerin bulunması önlenmelidir; Bu nedenle sürme kapılar arzu
edilemez.
19. Asma tavanlar, üstlerinde kalan boşluktan
kaynaklanabilecek buluşmayı önlemek üzere, sızdırmaz şekilde
kapatılmalıdır.
20. Borular ve hava kanalları,
temizlenmesi güç girintiler meydana getirmeyecek şekilde yerleştirilmiş
olmalıdır.
21. Mümkün olan her yerde lavabo ve
drenajlardan kaçınılmalı, aseptik işlemlerin yapıldığı
alanlarda bunlar bulunmamalıdır. Eğer bunlar alanda bulunuyorsa,
mikrobik bulaşma riskini aza indirecek şekilde tasarlanmış ve yerleştirilmiş
olmalı ve bakımı yapılmalıdır. Bunlar kolay temizlenebilir ve
etkin kapanlar (trap) ile bağlanmış olmalı ve geri tepmeyi önleyecek
şekilde hava kesici (air breaks) ile donanmalıdır. Tabandaki herhangi
bir yüzey kanalı açık ve sığ olmalı, kolay temizlenebilmeli ve
alan dışındaki drenajlara bağlantısı mikrobiyal bulaşıkların içeriye
sızmasını önleyecek tarzda olmalıdır.
22. Elbise değişme odaları, değişmenin
değişik safhalarını ayırmak için hava kilidi olarak tasarlanmalı
ve böylelikle partikülden koruyucu elbiselerin, partikül ve
mikroorganizmalar ile bulaşmasını asgariye indirmek için kullanılmalıdır.
Bunlar filtre edilerek püskürtülen
hava ile etkin şekilde yıkanmalıdır. Bazı hallerde giriş ve çıkış
için ayrı değişme odaları kullanmak arzu edilebilir. El yıkama
imkanları sadece değişme odalarında sağlanmalıdır.
23. Hava kilidinin kapıları aynı anda
açılmamalıdır. Aynı anbda birden fazla kapının açılmasını önlemek
amacıyla karşılıklı kilitleme sistemi veya görüntülü ve/veya
sesli uyarı sistemi çalıştırılmalıdır.
24. Filtre edilmiş hava verilerek etrafı
çeviren alanlara oranla pozitif basınç bütün operasyon şartlarında
devam ettirilmeli ve alan etkin bir şekilde yıkanmalıdır. En büyük
risk taşıyan bölümün korunması için özel bir dikkat
sarfedilmelidir. Bu bölüm, ürünün veya ürünle temas halinde olan
temizlenmiş materyalin, hemen çevreye açık olduğu yerdir. Özellilkle
patojenik, yüksek toksik, radyoaktif veya canlı virüs veya
bakterilerin veya ürünlerin kapalı (muhafazalı) tutulması gereken
hallerde, hava sağlanması ve basınç farkları ile ilgili çeşitli
tavsiyelerin değiştirilmesi gerekebilir.
Bazı operasyonlarda temiz alandan atılan
hava için dekontaminasyon tesisleri bulunması ve arıtma işlemi
gerekli olabilir.
25. Hava akış düzeninin bir bulaşma
riski doğurmadığı gösterilebilmelidir. Örneğin hava akımının,
çevresine partikül saçan kişi, işlem ve makinalardan, yüksek ürün
riskine sahip olan alanlara partikül yaymadığından emin olunmalıdır.
26. Hava besleme sisteminin arıza yaptığını
gösteren bir uyarı sistemi sağlanmalıdır. Basınç farklarının önemli
olduğu alanlara, basınç farklarını ölçen cihazlar yerleştirilmelidir.
Bu basınç farkları düzenli olarak kaydedilmelidir.
Ekipman (Cihazlar-Makinalar)
27. Bir konveyör bandı, sürekli olarak
sterilize olmadıkça, temiz B sınıfı bir alan ile daha düşük hava
temizliğindeki bir proses alanı arasındaki bir bölmeden geçmemelidir.
28. Ekipman bağlantıları ve tesisatları
mümkün olduğunca temiz alan dışında, bakım ve onarım yapılabilecek
şekilde yerleştirilmeli ve tasarlanmalıdır.Eğer sterilizasyon işlemi
gerekiyorsa, bu işlem mümkünse söz konusu ekipmanın tamamen montajından
sonra yapılmalıdır.
29. Ekipmanın bakımının temiz alan içinde
yapıldığı durumlarda, öngörülen temizlik ve/veya asepsi
standartlarına bakım esnasında uyulamamış veya devam ettirilememiş
ise, prosesin tekrarlanmasından önce alan temizlenmeli ve gereken
hallerde dezenfekte edilmelidir.
30. Sterilizatörler, hava filtrasyon
sistemleri, su işleme sistemleri, distilasyon cihazları da dahil olamk
üzere tüm ekipman, planlanmış bakım ve validasyona tabi tutulmalıdır.
Bakım işlemlerinden sonra bu cihazların kullanımı, kalite kontrol
tarafından onaylanmalıdır.
31. Su işleme üniteleri, uygun kalitede
suyun güvenilir bir biçimde üretilebilmesini sağlayacak şekilde
tasarlanmalı, inşa edilmeli ve bakımı yapılmalıdır. Bu üniteler
tasarlanmış kapasitelerinin üzerinde çalıştırılmamalıdır.Su,
mikroorganizmaların üremesine engel olacak şekilde üretilmeli,
saklanmalı ve dağıtılmalıdır. (Örneğin, su 70°C 'nin üzerindeki
sıcaklıklarda daimi olarak sirküle ettirilmelidir.)
Sanitasyon
32. Temiz alanların sanitasyonu özellikle
önemlidir. Bu alanlar kalite kontrol departmanı tarafından onaylanmış
yazılı bir programa bağlı sıklıkta ve iyi bir şekilde
temizlenmelidir. Dezenfektanların kullanılması halinde birden fazla
dezenfektan tipi kullanılmalıdır. Dirençli suşların gelişmesini
saptamak amacıyla düzenli izleme programı yürütülmelidir.
33. Dezenfektanlar ve deterjanlar
mikrobiyal bulaşma yönünden izlenmeli, seyreltilmiş çözeltiler önceden
temizlenmiş kaplar içerisinde saklanmalı, eğer sterilize edilmemişlerse
uzun süre saklanmamalıdırlar. Kısmen boşalmış kaplara ilave yapılmamalıdır.
34. Ulaşılamayan yerlerde
mikrobiyolojik bulaşmayı azaltmak için temiz allanların fumigasyonu
(gazlı dezenfeksiyon yapılması) yararlı olabilir.
35. İşlemler sırasında temiz alanlar
planlı aralıklarla mikrobiyal sayım yapılarak izlenmeli; aseptik çalışmaların
yapıldığı yerlerde bu izlemeler daha sık yapılmalı ve sonuçları
serinin onaylanması esnasında dikkate alınmalıdır. Sistem
validasyonları, temizlik ve fumigasyon gibi üretim dışı işlemler
sonrasında da izleme yapılması bazı hallerde gerekebilir.
Proses (İşlem)
36. Sterilizasyon öncesi safhalar da
dahil olmak üzere, tüm proses basamaklarında bulaşmayı en aza
indirecek önlemler alınmalıdır.
37. Diğer farmasötik ürünlerin işlemlerinin
yapıldığı alanlarda, mikrobiyolojik kökenli preparatlar yapılmamalı
veya doldurulmamalıdır. Bununla birlikte, ölü organizma aşıları
veya bakteri ekstreleri, inaktivasyondan sonra diğer steril farmasötik
ürünler ile aynı tesisler içerisinde doldurulabilir.
38. aseptik prosesler veya anlamlı değişiklikler,
prosesi taklit eden bir tarzda steril besi vasatı kullanılarak valide
edilmelidir. Bu validasyon saptanmış aralıklarla tekrarlanmalıdır.
39. Validasyonların yürütülecek işlemler
için tehlike oluşturmamasına dikkat edilmelidir.
40. Su kaynakları, su arıtma ekipmanları
ve arıtılmış su, kimyasal ve biyolojik bulaşma ve uygun olan
hallerde endotoksinler açısından düzenli olarak izlenmelidir. İzleme
sonuçları ve yapılan herhangi bir işleme ait kayıtlar saklanmalıdır.
41. Aşırı hareketli etkinlikler sonucu
yüksek miktarda partikül ve organizma saçılmasını önlemek amacıyla,
özellikle aseptik işlemler başta olmak üzere, temiz alanlar içerisindeki
aktiviteler en az düzeyde tutulmalı ve personelin hareketleri kontrollü
ve metodik olmalıdır. Ortam sıcaklığı ve nemi temiz alanlarda
giyilen kıyafetlerin yapısı nedeniyle rahatsızlık yaratacak kadar yüksek
olmamalıdır.
42. Başlangıç maddelerindeki
mikrobiyolojik bulaşma en az düzeyde olmalıdır. Sterilizasyon öncesinde
biyolojik yük (bio burden) izlenmelidir. İzleme sonucunda ihtiyaç
olduğu belirlenen durumlarda spesifikasyonlar, mikrobiyolojik kalite
gerekliliklerini ihtiva etmelidir.
43. Ortama lif veren kap ve materyallerin
varlığı, temiz alanlarda en alt düzeye indirilmeli ve aseptik çalışmalar
sırasında tamamen önlenmelidir.
44. Son temizlik işlemlerinden sonra
cihaz parçaları, kaplar ve ekipman tekrar bulaşmayacak bir şekilde
saklanmalıdır.
45. Komponetlerin, kapların ve ekipmanın
yıkama, kurutma ve sterilizasyonu ile, bunların sterilizasyon ve
kullanımı arasında kalan süreler mümkün olduğunca kısa olmalı
ve saklama koşullarına uygun olarak bir zaman limitine tabi olmalıdır.
46. Bir çözeltinin hazırlanmaya başlanması
ile sterilizasyonu veya bakteri tutucu bir filtreden süzülmesi arasında
kalan zaman mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır. Her ürün için,
ürünün bileşimi ve öngörülen saklama metodu dikkate alınarak
azami bir işlem süresi belirlenmelidir.
47. Ürünlerde sterilizasyon öncesi
mikrobiyolojik bulaşma en az düzeyde olmalıdır. Kullanılan metodun
etkinliğine ve pirojen mevcudiyeti riskine bağlı olarak belirlenmiş
bir "sterilizasyon öncesi bulaşma limiti" mevcut olmalıdır.
Özellikle büyük hacimli enfüzyon sıvıları başta olmak üzere tüm
çözeltiler, mümkünse dolumun hemen öncesinde bir mikroorganizma
tutucu filtreden süzülmelidir.
48. Aseptik çalışmanın yürütülmekte
olduğu temiz alanda kullanılacak gerekli komponentler, kaplar, ekipman
veya herhangi bir başka materyal sterilize edilmeli ve duvara gömülmüş
ve sızdırmazlığı sağlanmış çift kapılı sterilizatörden geçirilerek
içeri alınmalıdır. Bulaşma öndeliği sonucuna ulaşan bir başka
prosedür de aynı amaçla kullanılabilir.
49. Herhangi bir yeni prosedürün
etkinliği valide edilmeli ve validasyon düzenli aralıklarla
tekrarlanmalıdır.Proses veya ekipman üzerinde herhangi bir anlamlı
değişiklik yapılmışsa validasyon tekrarlanmalıdır.
Sterilizasyon
50. Tüm sterilizasyon prosesleri valide
edilmelidir. Uygulanan sterilizasyon metodu halen yürürlükte olan
Avrupa Farmakopesi veya benzeri başka bir Farmakopede yazılı değilse
vaya basit bir sulu vaya yağlı solusyon için kullanılmamışsa özel
bir dikkat gösterilmelidir. Pratik ve mümkün olan hallerde seçilecek
metod ısı sterilizasyonu olmalıdır. Sterilizasyon prosesi her koşulda
ruhsata esas bilgilere ve imalat yetkisine uygun olmalıdır.
51. Herhangi bir sterilizasyon prosesi
uygulanmadan önce, onun ürün için uygunluğu, proses edilecek her yükleme
tipi için tüm noktalarda istenen sterilizasyon şartlarına ulaşabilme
etkinliği gösterilmelidir. Bu iş, planlanmış aralıklarla, en azından
yılda bir kez veya ekipmanda anlamlı değişiklikler uygulandığı
zamanlarda tekrarlanmalıdır. Sonuçların kayıtları saklanmalıdır.
52. Etkin sterilizasyon için materyalin
tamamı gereken işleme tabi tutulmalıdır ve proses bunun elde edildiğinden
emin olunmasını sağlayacak şekilde tasarlanmalıdır.
53. Biyolojik indikatörler,
sterilizasyonun izlenmesinde yalnızca ek metod olarak düşünülmelidir.
Bunların kullanılması halinde, bu indikatörlerden materyale
mikrobiyal bulaşma olmasını önleyecek kesin önlemler alınmalıdır.
54. Sterilize edilmiş ve sterilize
edilmemiş ürünleri birbirinden ayırt edebilecek açık yöntemler
mevcut olmalıdır. Ürünleri veya cihaz parçalarını taşıyan her
bir sepet, tepsi veya diğer taşıyıcılar, mutlaka materyalin ismini,
seri numarasını ve sterilize edilip edilmediklerini açıkça gösterecek
şekilde etiketlenmelidir. Uygulanabilir hallerde bir seri veya alt
serinin bir sterilizasyon işleminden geçip geçmediğini gösteren
otoklav şeritleri gibi indikatörler kullanbılabilir. Ancak bunlar o
serinin gerçekten steril olduğunu güvenilir şekilde gösteremez.
Isı ile Sterilizasyon
55. Her bir ısı ile sterilizasyon
periyodu, skala boyutu uygun olan bir zaman-sıcaklık garfik kağıdı
üzerine veya uygun hassasiyet ve doğruluğa sahip bir başka uygun
ekipman üzerinde kaydedilmelidir. Sıcaklık, yükün veya yüklenmiş
kazanın validasyonlar sırasında tespit edilen en soğuk noktasına
yerleştirilmiş prob ile ölçülmeli ve tercihen bu prob aynı
pozisyona yerleştirilen bağımsız bir sıcaklık probu ile kontrol
edilmelidir. Grafik kağıdı veya fotokopisi seri kayıtlarının bir
parçasını oluşturmalıdır. Ayrıca, kimyasal ve biyolojik indikatörler
de kullanılabilir, ancak bu indikatörler fiziksel kontrollerin yerini
almamalıdır.
56. Sterilizasyon periyodunun ölçülmesine
başlamadan önce sterilize edilecek yükün tümünün gereken sıcaklığa
ulaşabilmesi için yeterli zaman bırakılmalıdır. Bu bekleme zamanı
proses edilecek her yükleme tipi için ayrı ayrı tespit edilmelidir.
57. Isı ile sterilizasyon periyodunda, yüksek
sıcaklık safhası tamamlandıktan sonra, sterilize edilmiş yükün soğutma
sırasında bulaşmasını önleyecek tedbirler alınmalıdır. Herhangi
bir soğutma sıvısı veya gazı ürün ile temas edecekse, bunlar
sterilize edilmelidir. Ancak sızıntı yapan herhangi bir kabın kullanım
için onaylanmayacağının saptandığı haller istisnadır.
Buhar ile Sterilizasyon (Nemli Isı)
58. Proses, hem basınç hem de ısı
kullanarak izlenmelidir. Isı kaydedicisi normal halde ısı kontrol
ediciden bağımsız olmalıdır ve aynı zamanda bağımsız bir ısı
göstergesi olmalıdır. Sterilizasyon periyodu süresince rutin olarak
gösterge okunarak kayıt kağıdındaki değerlerle karşılaştırılmalıdır.
Kazanın alt tarafında drenajı olan sterilizatörler için ısı kayıt
işleminin tüm sterilizasyon periyodu süresince, bu noktadan da yapılması
gerekebilir. Eğer vakum fazı sterilizasyon periyodunun bir parçası
ise, kazanda sık sık kaçak testleri yapılmalıdır.
59. Kapalı kaplardaki ürünler hariç
olmak üzer, sterilize edilecek materyaller havanın ortamdan uzaklaştırılmasına
ve buharın nnüfuz etmesine imkan sağlayacak, fakat sterilizasyon
sonrasında tekrar bulaşmayı engelleyecek bir materyal ile sarılmalıdır.
Yüklenmiş olan tüm parçalar gerekli sıcaklıktaki su veya doymuş
buhar ile gerekli zaman süresince temas etmelidir.
60. Sterilizasyon için kullanılan buharın
uygun kalitede olduğundan ve ürün veya ekipmanın bulaşmasına yol açacak
düzeyde katkı maddeleri içermediğinden emin olunmalıdır.
Kuru Isı
61. Kullanılan proseste kabin içinde
hava dolaşımı mevcut olmalı, içeriye steril olmayan havanın girişini
önleyecek devamlı bir pozitif basınç sağlanmalıdır. İçeriye
verilen hava, mikroorganizma tutucu bir filtreden geçirilmelidir. Bu işlem
aynı zamanda ortamdan pirojenlerin uzaklaştırılması için kullanılacaksa,
validasyonun bir bölümü olarak endotoksinler ile (challenge) testleri
yapılması gerekebilir.
Radyasyon ile Sterilizasyon
62. Radyasyon ile sterilizasyon başlıca
ısıya hassas materyal ve ürünlerin sterilizasyonu için kullanılır.
Birçok farmasötik ürün ve bazı ambalajlama materyalleri radyasyona
karşı hassastırlar ve dolayısıyla bu metod ancak ürünün üzerinde
zarar verici bir etkisi olmadığı deneysel olarak kanıtlandığı
taktirde kullanılabilir. Mor ötesi (Ultraviyole) radyasyonu, normalde
kabul edilebilir bir sterilizasyon metodu değildir.
63. Sterilizasyon prosedürü süresince
radyasyonun dozu ölçülmelidir. Bu amaçla, dozun miktarından bağımsız
olarak ürünün kendisi tarafından alınan dozu kantitatif olarak ölçebilen
dol ölçüm indikatörleri (dozimetre) kullanılmalıdır.
71. Biyolojik indikatörler,üreticilerin
talimatlarına uygun olarak saklanmalı,kullanılmalı ve performansları
pozitif kontroller ile denetlenmelidir.
72. Her sterilizasyon periyodu için, bir
periyodun tamamlanması için gereken süre boyunca, kabinin basıncı,
sıcaklığı ve nemi ile kullanılan gazın konsantrasyonu ölçülmeli
ve kaydedilmelidir. Sterilizasyon periyodu boyunca ölçülen basınç
ve sıcaklık değerleri bir grafik kağıdı üzerine yazdırılmalıdır.
Bu kayıtlar seri kayıtlarının bir parçasını oluşturmalıdır.
73. Sterilizasyon sonrasında, gaz kalıntılarını
ve reaksiyon ürünlerini belirlenmiş düzeye düşürmek amacıyla, yüklenmiş
miktar kontrollü bir şekilde ve iyi havalandırılan bir yerde
bekletilmelidir. Bu proses valide edilmelidir.
Son Kaplarında Sterilize Edilemeyen
Farmasötik Ürünlerin Filtrasyonu
74. Son kap içinde sterilizasyonun
uygulanabildiği durumlarda, tek başına filtrasyon yeterli bir metod
olarak kabul edilmez.Halen mevcut olan sterilizasyon metodları içinde
buhar sterilizasyonu tercih edilmelidir. Eğer ürün son kabında
stsrilize edilemiyorsa, çözeltiler ve sıvılar, önceden sterilize
edilmiş bir kaba, nominal por büyüklüğü 0.22 mikron (veya daha az)
olan veya en azından buna eşdeğer mikroorganizma tutma özelliği
olan bir steril filtreden süzülebilir. Bu tip filtreler, bakterileri
ve mantarları uzaklaştırabilir, fakat tüm virüsleri ve
mikroorganizmaları tutamaz. Filtrasyon işlemini belirli derecede ısı
uygulanması ile destekleme hususu düşünülmelidir.
75. Diğer sterilizasyon metodları ile kıyaslandığında,
filtrasyonun kendine özel ek potansiyel riskleri mevcut olduğundan,
dolumdan hemen önce, ikinci bir mikroorganizma tutucu streril filtreden
süzme işlemi yapılması tavsiye edilebilir. Son steril filtrasyon,
dolum noktasına mümkün olduğunca en yakın yerde yapılmalıdır.
76. Ortama lif (fiber) veren filtreler
kullanılmalmalıdır.
77. Filtrelerin kullanımından henmen
sonra (ayrıca filtre kullanılmadan önce yapılması da yararlı
olabilir) filtre yekpareliği (integrity), "habbe noktası testi
(bubble point)" gibi uygun bir metod ile kontrol edilmelidir.
Validasyon sırasında, bilinen hacimdeki
bulk çözeltinin filtreden süzülmesi için geçen zaman ile
filtrasyon boyunca kullanılacak basınç farkı tespit edilmeli ve bu
değerlerden belirgin sapmalar kaydedilmeli ve araştırılmalıdır. Bu
kontrollerin sonuçları kaydedilmeli ve kayıtlara eklenmelidir.
78. Böyle bir kullanılış valide
edilmedikçe, aynı filtre bir çalışma gününden daha fazla sürede
kullanılmamalıdır.
79. Filtre, ürünü oluşturan maddeleri
ortamdan ayırarak veya ürüne madde vererek, ürünü etkilememelidir.
Steril Üretimin Tamamlanması
80. Ürün kapları, uygun şekilde
valide edilmiş metodlar ile kapatılmalıdır. Uygun prosedürlere göre
alınan numunelerde kapama işleminin doğruluğu (integrity) kontrol
edilmelidir.
81. Vakum altında kapatılan kaplardan
örnek alınmalı ve bu örneklerin, önceden belirlenmiş uygun bir süre
sonunda vakumu koruyup korumadıkları kontrol edilmelidir.
82. Doldurulmuş parenteral ürün kapları,
tek tek "Optik Kontrol" 'a tabi tutulmalıdır. Göz ile
kontrol yapıldığında, bu inceleme uygun ve kontrollü aydınlatma ve
arka plan önünde yapılmalıdır. Göz ile inceleme yapan kişiler gözlük
kullanıyorlarsa, gözlkükleri ile beraber düzenli olarak göz ve görüş
muayenesinden geçmeli ve optik kontrol sırasında sık olarak ara
vermelerine izin verilmelidir. Diğer "Optik Kontrol" metodları
kullanıldığında, proses valide edilmeli ve belirli zaman aralıkları
ile kullanılan ekipmanın performansı kontrol edilmelidir.
Kalite Kontrol
83. Bitmiş ürüne uygulanan sterilite
testi, sterilitenin güvence altına alınmasında kullanılan bir dizi
kontrol önleminin sonuncusu olarak algılanmalıdır.
84. Sterilite testi için alınan örnekler
tüm seriyi temsil edebilmelidir, ancak örnekler arasında özellikle
en yüksek bulaşma riskine sahip olan bölümlerden alınmış olanlar
bulunmalıdır.
Örneğin;
a. Aseptik olarak dolumu yapılan ürünlerde,
dolumun başlangıcında, sonunda ve dolum işleminin belirgin olarak
kesintiye uğramasından sonra da numune alınmalıdır.
b. Son kaplarında ısı ile sterilize
edilen ürünler için, yükün en soğuk olması beklenen bölümünden
numune alınmasına dikkat edilmelidir.
85. Enjektabl ürünlerde, Avrupa
Farmakopesinin metoduna göre suda, ara üründe ve bitmiş üründe
endotoksin izlenmelidir. Her ürün tipi için metod valide edilmelidir.
Büyük hacimli infüzyon çözeltilerinde, bitmiş üründe, ruhsata
esas bilgilerle belirlenen diğer testlere ek olarak, suda ve yarı
mamullerde endotoksin her zaman izlenmelidir. Bir örneğin teste uygun
olnadığının belirlenmesi durumunda nedeni araştırılmalı ve
gerektiğinde düzeltici önlemler alınmalıdır.
